Justin E. Jones, Ph.D.

22 Aralık 2020

2019 koronavirüs hastalığı (COVID-19) pandemisi, yatak kapasitesi ve kişisel koruyucu ekipman (KKD) için artan talebin yanı sıra diğer hastaların ve hastane personelinin sağlığının ve genel sağlık durumunun korunmasına daha fazla odaklanma nedeni ile sağlık sistemine yük olmaya devam ediyor.

 Kaynakların yeniden önceliklendirilmesiyle, klinik laboratuvarlar paralel bir dizi zorlukla karşılaşmaktadır. Daha az birinci basamak sağlık hizmeti ziyareti ve elektif cerrahinin azalmasından kaynaklanan genel test hacmi ve gelirindeki ilk düşüş, özellikle PCR testi için COVID-19 testi ve reaktiflere yönelik artan talep nedeniyle hızla aşıldı.

 Genel test hacmi neredeyse normale dönmeye devam ederken, laboratuvarların COVID-19 hastalarının bakımına katkıda bulunmaları için yeni fırsatlar ortaya çıkarmaktadır.

Bilim camiasının COVID-19'a verdiği yanıt, bilim adamları ve klinisyenler deneyimlerini paylaşıp yeni bilgiler edindikçe çok sayıda yayınla sonuçlandı.  Örneğin, teşhis edilen vakaların yaklaşık yüzde 20'sinde hastaneye yatış gerektiği ve yüzde 5'inin yoğun bakım ünitesine (YBÜ) kabul ve/veya solunum desteği gerektirdiği tahmin edilmektedir.¹

 Önemli ölçüde, COVID-19 hastaları için medyan kalış süresi ortalamanın oldukça üzerindedir: tüm yatışlar için 10,1 gün ve yoğun bakım ünitesi (YBÜ) için 10,6 gün.Aynı zamanda, COVID-19'un klinik seyri hakkında genişleyen bilgi tabanı, artık klinik karar vermeyi desteklemek için biyobelirteç düzeylerini hasta durumuyla ilişkilendiren verileri içermektedir. ²

 Bugüne kadar FDA, COVID-19 hastalarında şiddetli inflamatuar yanıtın belirlenmesine yardımcı olmak için interlökin-6 (IL-6) için iki ticari teste acil kullanım izni (EUA) statüsü verdi ve klinisyenler hastalarını tanı ve tedavi ederken bu testleri kullandılar.

Bu makale, IL-6, prokalsitonin (PCT), D-dimer, kardiyak troponin, N-terminal pro B-tipi natriüretik peptit (NT-proBNP) ve ferritin ile kritik hastaların tanı ve tedavisinde önemli bir katkı sağlar.

COVID-19 etiyolojisi ve risk faktörleri

Koronavirüs hastalığı (COVID-19), büyük, zarflı bir RNA virüsü olan şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2'nin (SARS-CoV-2) neden olduğu bulaşıcı bir hastalıktır. ³ Lipid çift katmanlı zarf, zar proteinleri ve nükleokapsid, virüsü konak hücrenin dışındayken korur. Genetik analizler, SARS-CoV-2'nin yarasalardan kaynaklandığını ve 2003-2004 yıllarında ortaya çıkan ve salgın hastalığa neden olan koronavirüs SARS-CoV'a ve Orta Doğu solunum sendromu koronavirüsüne (MERS-CoV) benzer olduğunu gösteriyor.

Şekil 1: SARS-CoV-2, büyük, zarflı bir RNA virüsü

SARS-CoV-2, solunum salgıları yoluyla ve dolaylı olarak kontamine yüzeyler yoluyla kişiden kişiye bulaşır. Enfeksiyon, konakçı anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 (ACE2) reseptörleri ile SARS-CoV-2 spike bağlantısıyla başlar, ardından viral zarf ve konak hücre zarı arasında füzyonla sonuçlanan bir dizi konformasyonel değişiklik izler. Bunu 14 güne kadar kuluçka dönemi izler. Klinik sunum asemptomatik enfeksiyondan hafif hastalığa, zatürre veya ölümcül hastalığa kadar değişir. Hastalığın ilerlemesi için risk faktörleri arasında ileri yaş, erkek cinsiyet, obezite, komorbiditeler (hipertansiyon, diyabet, kardiyovasküler hastalık, kronik solunum hastalığı, kanser) ve sigara içme öyküsü bulunur. ⁴

Hastalık seyri

Şekil 2 , farklı klinik bulgular, tedaviye yanıt ve klinik sonuçlara karşılık gelen üç dereceli artan şiddet ile COVID-19 hastalığı için üç aşamalı bir sınıflandırma sistemini özetlemektedir. ⁵

Şekil 2: COVID-19 hastalığı, artan şiddette üç aşama sergiliyor

Aşama 1: Erken enfeksiyon, ortalama 5 gün olmak üzere 2 ila 14 gün arasında değişen bir kuluçka dönemi içerir. Bu süre zarfında virüs çoğalır ve konakçıda öncelikle solunum sistemine odaklanarak ikamet eder. Semptomlar hafiftir ve genellikle halsizlik, ateş ve kuru öksürük gibi spesifik değildir. Virüsün COVID-19'un bu aşamasıyla sınırlı kaldığı teşhis edilen hastaların yüzde 75'i için prognoz ve iyileşme mükemmeldir.

Aşama 2: Pulmoner faz, virüsün kendisinin hücreleri enfekte ederek ve proliferasyon sırasında bu hücreleri parçalayarak semptomlara neden olduğu viral yanıt fazının bir parçası olarak görülebilir. Akciğerlerde viral çoğalma ve lokalize inflamasyon normdur. Hastalarda, PaO2/FiO2 <300 mm Hg olarak tanımlanan öksürük, ateş ve olası hipoksi ile birlikte viral pnömoni gelişebilir. ⁵ Teşhis edilen vakaların yaklaşık yüzde 20'sini oluşturan bu hasta grubu, muhtemelen hastaneye yatış gerektirecektir. Hipoksi ile karakterize edilen alt grup (IIB), muhtemelen mekanik ventilasyon ve Aşama 3'ü gerektirecek şekilde ilerleyecektir.

Aşama 3: Hiperinflamasyon fazı, vücudun enfeksiyona yanıt vermesi ve ekstrapulmoner sistemik hiperinflamasyon sendromu olarak ortaya çıkması ile karakterize edilen teşhis edilen vakaların yaklaşık yüzde 5'ini temsil eder. Klinik semptomlar arasında akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS), kalp yetmezliği, septik şok, koagülopati, akut kalp hasarı, akut böbrek hasarı ve ikincil enfeksiyonlar yer alır ve bunların tümü daha kötü sonuçlara yol açar. ^5,6 IL-6, ferritin ve D-dimer gibi inflamatuar sitokinler ve biyobelirteçler, troponin ve N-terminal pro B-tipi natriüretik peptit (NT-proBNP) gibi bu hastalarda önemli ölçüde yükselir. ⁵ Bu makale, bu kritik hasta grubu için biyobelirteçlere ve laboratuvar testlerine odaklanacaktır.

COVID-19 hasta yönetiminde laboratuvar teşhisi

Laboratuvar test protokolleri kuruma göre değişir. COVID-19 klinik evrelemesinde yaygın olarak kullanılan testler Tablo 1 de özetlenmiştir . Özellikle, testlerin çoğu, Tablo 2'de özetlendiği gibi, zayıf sağkalıma sahip komplikasyonların belirteçleridir .

Tablo 1: COVID-19 klinik evrelemeye göre yaygın olarak kullanılan laboratuvar testleri

                                         Tablo 2: COVID-19 komplikasyonları
                                                          (Bkz. Referans 6)

Yoğun bakım testinde benzersiz zorluklar

Yoğun bakım, hastalığın ilerlemesinde bir dönüm noktasıdır. Klinisyenler, sağlık sistemi kaynak tahsisini ve önceliklendirmeyi de etkileyebilecek kararlar, hayat kurtaran kararlar vermek için her zamankinden daha fazla cevaplar aramaktadırlar. Test sonuçlarına genellikle acilen ihtiyaç duyulur. Hızlandırılmış yayın çizelgeleri klinik uygulamayı değiştirebilecek yeni veriler sunmaya devam ederken, klinisyenlerin test sonuçlarını ve bunların hasta bakımı kararlarına nasıl dönüştüğünü acilen anlaması gerekiyor. Aşağıda, klinik laboratuvarın sağlık sistemi içindeki klinik bakım meslektaşlarını bilgilendirmesine ve eğitmesine yardımcı olmak amacıyla hasta bakımı kararlarını etkileyebilecek temel biyobelirteçlere genel bir bakış yer almaktadır.

İnterlökin-6 (IL-6)

İnterlökin-6 (IL-6), COVID-19 hastalarında şiddetli inflamatuar yanıtın ve bağışıklık yanıtında anahtar rol oynayan hücre sinyal molekülleri olan interferonlar, interlökinler ve tümör nekroz faktörleri gibi dolaşımdaki sitokinlerin anormal salınımının bir belirtecidir. . ⁶ Erken yanıt proinflamatuar sitokinlerin aşırı üretimi, akut respiratuar distres sendromunun (ARDS) gelişimi ve ilerlemesi dahil olmak üzere çoklu organ tutulumuyla birlikte ciddi aşağı akış etkilerine yol açan bir “sitokin fırtınası” ile sonuçlanır. Enflamasyonun önemli bir aracısı olan yüksek dolaşımdaki IL-6 konsantrasyonları, SARS-CoV-2 enfeksiyonuyla tetiklenen hiperinflamasyonun erken bir alarm sinyali olarak hizmet edebilir ve klinisyenlerin ağır COVID-19 hastalarında bu süreci tanımlamasına yardımcı olabilir. ⁷IL-6, COVID-19 hastalarında hiperinflamasyonun tanımlanmasına yardımcı olmasının yanı sıra hastanede yatan, semptomatik COVID-19 hastalarında solunum yetmezliğini tahmin edebilir ve böylece klinisyenlere mekanik ventilasyon kaynak tahsisinde yardımcı olmak için nesnel bir veri noktası sağlayabilir. Bir çalışma, 35 pg/mL'lik IL-6'ya ulaşıldıktan sonra mekanik ventilasyona kadar geçen medyan sürenin 2 gün olduğunu buldu. ⁸ IL-6, ciddi bir enfeksiyon sırasında erken salındığı için, doktorların ciddi şekilde hasta olan COVID-19 hastalarını zamanında tanımlamasına yardımcı olabilir.

Prokalsitonin (PCT)

Prokalsitonin (PCT), bakterilere verilen inflamatuar yanıtın ölçülmesine yardımcı olur ve bakteriyel enfeksiyonların alt solunum yolu enfeksiyonlarının bakteriyel olmayan nedenlerinden ayırt edilmesini sağlar. PCT seviyeleri, genellikle bakteriyel bir enfeksiyondan sonra 3 ila 6 saat içinde hızla yükselir. COVID-19 hastalarında artan PCT, daha yüksek şiddetli COVID-19 riski ile ilişkilidir ve bakteriyel koenfeksiyonu yansıtabilir. ⁹ PCT konsantrasyonundaki artış, her ikisi de COVID-19 komplikasyonları olarak tanımlanan ciddi sepsis veya septik şok geliştirme riski taşıyan hastalarla ilişkili önemli yüksek düzeylerle birlikte bakteriyel enfeksiyonun şiddeti ile ilişkilidir. ¹¹ (Bkz. Tablo 2.) Sürekli yüksek PCT, ARDS'li hastalarla ilişkilidir. ¹⁰Mekanik ventilasyon gerektiren solunum yetmezliği olan COVID-19 hastaları için ampirik antimikrobiyal tedavi başlatılabilir. ¹² Tersine, PCT konsantrasyonundaki bir azalma, enfeksiyonun hafiflediğini gösterir. Bu bağlamda, PCT testi, antimikrobiyal tedavinin şiddetinin azaltılmasına (örneğin, tedavi süresinin kısaltılması veya ampirik antibiyotiklerin kesilmesi) rehberlik edebilir ve antimikrobiyal yönetimin temel unsurları olan optimal kullanımını destekleyebilir. ¹³

D-dimer

D-dimer, bir fibrin pıhtısının plazmin tarafından bozunması sırasında üretilen birkaç parçadan biridir. Viral enfeksiyonlar sistemik bir inflamatuar yanıt ortaya çıkarır ve prokoagülan ve antikoagülan homeostatik mekanizmalar arasında bir dengesizliğe neden olur. Pıhtılaşma kaskadı düzensizliği ve ardından intraalveolar veya sistemik fibrin pıhtılarının oluşumu, SARS-CoV-1 ve MERS-CoV gibi ciddi solunum yolu hastalıkları ile ilişkili koronavirüs enfeksiyonlarında öne çıkan bulgulardır. COVID-19 ile hastaneye yatırılan hastalarda gözlenen en yaygın koagülopati paterni, D-dimer ve fibrinojen seviyelerindeki yükselmelerle karakterizedir. Tablo 2'de gösterildiği gibiKoagülopati, COVID-19 hastalarında bir komplikasyon olarak tanımlanmıştır. Hastanede yatan 560 COVID-19 hastası üzerinde yapılan bir başka araştırma, yoğun bakım ünitesinde bulunan, mekanik ventilasyonda olan veya ölen hastaların yüzde 69,4'ünün yüksek D-dimer seviyelerine sahip olduğunu gösterdi. ¹⁴

Kardiyak troponin ve N-terminal pro B tipi natriüretik peptit (NT-proBNP)

Kardiyak troponin ve N-terminal pro B tipi natriüretik peptit (NT-proBNP), COVID-19 ile hastaneye yatırılan hastalarda miyokard hasarı yaygın olduğundan ve kardiyovasküler hastalığı (KVH) olan hastalarda miyokardiyal hastalık olma olasılığı daha yüksek olduğundan COVID-19 ile ilgilidir. KVH olmayan hastalardan daha fazla yaralanma. ¹⁵ Bir çalışma, altta yatan KVH'li hastaların COVID-19 vakalarının yüzde 4,2'sini, ancak COVID-19 ölümlerinin yüzde 18,3'ünü oluşturduğunu gösterdi. ¹⁶ Kritik hastalığı olan COVID-19 hastaları için, kardiyak troponin ve NT-proBNP gibi biyobelirteçlerin faydası, aynı zamanda yüksek negatif prediktif değerlerinde yatmaktadır. Değerler düşük ve stabil olduğunda, hastaları kardiyak ile ilgili sorunlar için görüntüleme veya daha fazla çalışmadan uzaklaştırmak için gereken güveni sağlarlar.

Ferritin

Ferritin, COVID-19 hastalarında şiddetli inflamasyonun bir göstergesidir ve daha kötü klinik sonuçlarla ilişkilidir. ^2,17 Çeşitli çalışmalar, serum ferritin düzeyinin hastalığın şiddeti ile korele olduğunu göstermiştir. Ölen COVID-19 hastalarında, hastaneye başvuru sırasında ve hastanede kalış süresince ferritin seviyeleri yüksekti. ¹⁸

Klinik laboratuvarın rolü

"Bu salgının gidişatını tahmin etmek imkansız olsa da, etkili yanıt, klasik halk sağlığı stratejileri açısından, etkili karşı önlemlerin zamanında geliştirilmesi ve uygulanmasına kadar hızlı eylem gerektirir." ³

COVID-19 pandemisi devam ederken, klinik laboratuvarlar bilgimizi ve uzmanlığımızı meslektaşlarımızla (hemşireler, solunum terapistleri, flebotomistler, yöneticiler, klinisyenler) paylaşarak bu pandeminin üstesinden gelmede katkıda bulunabilirler ve laboratuvar teşhislerinin rolü hakkında bir diyalog başlatabilir.

Referanslar

1.   Auld SC, Caridi-Scheible M, Blum JM, et al. 2019 koronavirüs hastalığı olan kritik hasta yetişkinler arasında yoğun bakım ünitesi ve ventilatör ölüm oranı. Crit Care Med 2020 Eylül;48(9): e799-e804. doi: 10.1097/CCM.0000000000004457.

2.   Thompson S, Bohn MK, Mancini N, et al. COVID-19 hastalarının biyokimyasal/hematolojik izlenmesine ilişkin IFCC geçici kılavuzları. Clin Chem Lab Med 2020;58(12). doi: 10.1515/cclm-2020-1414.

3.   Paules CI, Marston HD, Fauci AS. Koronavirüs enfeksiyonları — soğuk algınlığından daha fazlası. JAMA . 2020;323(8)707-708. doi: 10.1001/jama.2020.0757. 

4.   Jordan RE, Peymane A, Cheng KK. Covid-19: Şiddetli hastalık ve ölüm için risk faktörleri. BMJ 2020 Mart 26;368:m1198. doi: 10.1136/bmj.m1198.

5.   Siddiqi HK, Mehra MR. 2020. Doğal ve bağışıklığı baskılanmış eyaletlerde COVID-19 hastalığı: klinik-terapötik bir evreleme önerisi. J Heart Akciğer Nakli 2020 Mayıs;39(5):405-407. doi: 10.1016/j.healun.2020.03.012.

6.   Zhou F, Yu T, Du R, et al. Çin'in Vuhan kentinde yatan yetişkin COVID-19 hastalarının mortalitesi için klinik seyir ve risk faktörleri: retrospektif bir kohort çalışması. Lancet 2020 Mart;395(10229)1054-1062. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3.

7.   COVID-19 Pnömoni Tanı ve Tedavisi için Çin Klinik Rehberi (7. Baskı). http://kjfy.meetingchina.org/msite/news/show/cn/3337.html . 8 Aralık 2020'de erişildi.

8.   Herold T, Jurinovic V, Arnreich C, et al. Yüksek IL-6 ve CRP seviyeleri, COVID-19'da mekanik ventilasyon ihtiyacını tahmin ediyor. J Allergy Clin Immunol 2020; 146:128-136. doi: 10.1016/j.jaci.2020.05.008.

9.   Lippi G, Plebani M. Şiddetli koronavirüs hastalığı olan hastalarda prokalsitonin 2019 (COVID-19): bir meta-analiz. Clin Chim Açta 2020 Haz; 505:190-191. doi: 10.1016/j.cca.2020.03.004. 

10.                  Liu Y, Sun W, Chen L, Wang Y, Zhang L, Yu L. 2019 yeni koronavirüs bulaşmış hastaların eşzamanlı akut solunum sıkıntısı sendromunun klinik özellikleri ve ilerlemesi. doi: 10.1101/2020.02.17.20024166. Not: Bu makale bir ön baskıdır ve hakem denetiminden geçmemiştir.

11.                  Schuetz P, Amin DN, Greenwald JL. Solunum yolu enfeksiyonu olan yetişkin hastaların tedavisinde prokalsitoninin rolü. Sandık 2012 Nisan;141(4):1063-1073. doi: 10.1378/göğüs.11-2430.

12.                  Alhazzani W, Hylander Möller M, Arabi YM, et al. Hayatta kalan sepsis kampanyası: 2019 koronavirüs hastalığı (COVID-19) olan kritik hasta yetişkinlerin yönetimine ilişkin kılavuzlar. Crit Care Med 2020 Haz;48(6): e440-e469. doi: 10.1097/ccm.0000000000004363. 

13.                  Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri. Hastane antibiyotik yönetim programlarının temel unsurları. https://www.cdc.gov/antibiyotik-use/core-elements/hospital.html

14.                  Guan W, Ni Z, Hu Y, et al. Çin'de 2019 koronavirüs hastalığının klinik özellikleri. N Engl J Med 2020; 382:1708-1720. doi: 10.1056/NEJMoa2002032. 

15.                  Lala A, Johnson KW, Januzzi JL, et al. COVID-19 enfeksiyonu ile hastaneye yatırılan hastalarda miyokard hasarının yaygınlığı ve etkisi. J Am Coll Cardiol 2020;76(5):533-546. doi: 10.1016/j.jacc.2020.06.077.

16.                  Tan W, Aboulhosn J. Konjenital kalp hastalığına odaklanan 2019 koronavirüs hastalığının (COVID-19) kardiyovasküler yükü. Int J Kardiyo 2020 Haz 15; 309:70-77. doi: 10.1016/j.ijcard.2020.03.063.

17.                  Zeng F, Huang Y, Guo Y, et al. Enflamatuar belirteçlerin COVID-19'un şiddeti ile ilişkisi: bir meta-analiz. Int J Infect Dis 2020 Tem; 96:467-474. doi: 10.1016/j.ijid.2020.05.055.

18.                  Vargas-Vargas M, Cortés-Rojo C. Ferritin seviyeleri ve COVID-19. Rev Panam Salud Publica 2020; 44:e72. doi: 10.26633/RPSP.2020.72. 11.